《大清神捕2》延续前作悬疑探案风格，剧情围绕一场席卷京城的诡异瘟疫展开。登基后的梅雨墨为查疫情亲赴险地，与佟安在黑店遭遇危机，被神秘东瀛女子晴明所救，这条明线深入民间，直面灾情下的社会动荡。另一条暗线中，隐居多年的白雪晴与秦三川再度联手，从江湖角度秘密探查瘟疫起源，两条线索逐渐交织。影片在历史背景下融入江湖恩怨与异域元素，案情设计环环相扣，逐步揭示瘟疫并非天灾，而是牵扯前朝恩怨与地下势力的巨大阴谋。人物命运随之起伏，梅雨墨的帝王心术、白雪晴的江湖情义、晴明的神秘背景以及各方势力的角力，共同推动剧情走向高潮。最终，众人需合力揭开真相，拯救苍生于水火之中。