里昂·肯尼迪奉命前往旧金山，解救被绑架的安东尼奥·泰勒博士。行动本应顺利，却在关键时刻被一名神秘女子拦截，对方身手诡异，仿佛知晓里昂的一切行动。任务被迫中断，里昂不得不重新评估局势。与此同时，克里斯·雷德菲尔德正在调查旧金山爆发的离奇僵尸事件。感染者没有任何外伤或常见病毒感染痕迹，但唯一共同点——他们近期都曾前往恶魔岛。这座曾关押重刑犯的岛屿，如今却成了生化危机的温床。随着调查深入，克里斯发现恶魔岛地下隐藏着一座废弃的秘密实验室，而岛上病毒并非自然扩散，而是有人刻意投放。更令人震惊的是，那位拦截里昂的神秘女子，正是这次事件的幕后推手之一，她掌握着改造后的新型T病毒，能够跳过常规感染周期，直接操控宿主行为。里昂与克里斯在岛上重逢，随后吉尔·瓦伦丁、克莱尔·雷德菲尔德以及瑞贝卡·钱伯斯也陆续赶到。五人组成临时小队，深入恶魔岛地下设施，却发现实验室内早已布满变异生物，而那位神秘女子的真正目的，竟是要利用泰勒博士的基因研究成果，制造一种能针对特定人群的精准生化武器。在层层封锁与变异体围剿中，小队不仅要摧毁病毒样本，还要阻止女子逃离岛屿。最终，他们引爆设施，将整座恶魔岛沉入海底，但女子却带着部分数据神秘消失，留下更大的悬念。